玻尿酸中的交联剂到底有没有毒?

发布于 2020-08-07 14:25:51

知乎查了半天,有的说是有毒的因为游离交联不能像玻尿酸本身那样代谢掉;有的又长篇大论说是安全无毒的…来这里碰碰运气,看看有没有大神能够解答~ :mrgreen: 

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杂草控制
杂草控制 2020-08-07

这个话题本身是个伪命题。

就像氰化钾本身是剧毒,但在氢氧化钠处理后可以无毒化一样,我们在一个混合物中单单拿出一个成分来讨论是没有意义的。所以标题应该改为 “BDDE作为玻尿酸注射剂的交联剂使用于人体是否会造成危害”

此外,在玻尿酸注射剂中(如瑞蓝,乔雅登),HA(玻尿酸)与BDDE的状态也要考虑进去:

  1. HA
  2. 玻尿酸注射液中的HA(含BDDE)
  3. BDDE
  4. 玻尿酸注射液中的BDDE(含HA)

整理成表格应该是这样:

玻尿酸(HA) BDDE
玻尿酸(HA) A B
BDDE C D

因为本篇着重讨论交联剂,我们着重讨论D。

最后,不谈剂量的分析都是耍流氓,为科学讨论,下文将会出现多次计量单位。

为什么是BDDE

首先澄清一下,BDDE(1,4-Butanediol diglycidyl ether)只是众多交联剂的一种,并不能代表交联剂这个庞大的家族。只是在用于皮肤注射的玻尿酸制剂中BDDE首当其冲,原因之一就是其优秀的交联能力:当BDDE与HA在一起时,BDDE分子两端的环氧基团(Epoxide Groups会就近与HA主链中的伯醇反应,手拉手形成醚键相连——而醚键相对于酯键或酰胺键,又稳定得多;而相比于其它醚键交联化学剂(例如,二乙烯基砜divinyl sulfone),毒性上又显得的微乎其微,因而最终稳坐一把手。

BDDE的毒性

那么BDDE的毒性到底有多厉害呢?我们要按照它的状态,分成4种情形讨论:

  1. 完全交联BDDE(Fully reacted crosslinker):已经与HA完全反应,即在两端均与HA反应的BDDE分子
  2. 侧链BDDE(Pendant crosslinker):仅在一端与HA反应的BDDE分子
  3. BDDE失活(Deactivated crosslinker):与水发生了反应(水解)的BDDE分子
  4. 残留BDDE(Residual crosslinker):未与HA或水发生反应的BDDE分子

交联剂纯化水解与交联状态
上面说到,BDDE的交联能力来自于环氧基,不巧的是,毒性也来源于此,所以分析BDDE的毒性,也就是分析环氧基的状态与剂量。那么做个简单的排除法,既然与HA交联的BDDE已经不存在活性环氧基群(醚键形成),那么其毒性只有可能存在于C或D的情况中了。

BDDE的水解

BDDE水解的主要产物是1,4-丁二醇(1,4-Butanediol)与甘油(Glycerol)。而1,4-丁二醇最终降解出的琥珀酸(succinic acid)虽然有害,但会立刻在接下来的克雷布斯循环(Krebs Cycle)中进一步被氧化,并快速成为二氧化碳。

1,4-丁二醇是已知非诱变,不致敏,不致癌的的。其在小鼠摄入实验中的不良反应水平(NOAEL)为每天100 mg / kg,而致死剂量(LD)为1,525 mg / kg,而这些数字是远远不到玻尿酸制剂所能产生的体量的。

那么甘油呢?NOAEL为每天2,000 mg / kg,LD为4,090 mg / kg,相比之下就更不足为惧了。事实上,甘油会在我们的肝脏和肾脏中中磷酸化为α-糖磷酸酯(80–90%),然后通过糖酵解的经典代谢途径将α-糖磷酸酯转化为CO 2 和水。与1,4-丁二醇一样,甘油会通过这些途径被迅速排出(30-45分钟)。
交联剂水解反应

所以总结下,BDDE在水解后的产物,基本上是被我们尿出去了。

残留的BDDE

是的,相比之下,残留的(未反应的)BDDE是毒性最大的,但如果我们控制好它的剂量呢?

根据Allergan(乔雅登生产商)的标准,其残留BDDE的水平要低于2百万分之一(ppm),即在1ml的玻尿酸制剂中,BDDE不到0.002mg,完全符合FDA标准。

而这也是区别不同品牌玻尿酸之间的关键指标。

Beauty Wiki
Beauty Wiki 2020-08-07

如果你单指交联剂本身的话那的确是有毒的,但是玻尿酸中的交联剂在和玻尿酸发生“完全的交联”后是可以随着玻尿酸一起完整的代谢掉的。双引号,完全的交联,交联剂和玻尿酸在没有完全交联的情况下就是危险的,这就是玻尿酸品牌的重要性了,正规打牌厂家比较靠谱。

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